Jutaan kematian dan penyakit berkelanjutan yang disebabkan oleh pandemi COVID-19 telah mendorong para ilmuwan untuk mencari cara baru untuk memahami bagaimana virus dengan begitu terampil memasuki dan memprogram ulang sel manusia. Inovasi mendesak yang mengarah pada pengembangan terapi baru diperlukan karena ahli virologi memprediksi bahwa virus dan pandemi mematikan di masa depan dapat muncul kembali dari keluarga virus corona.

Salah satu pendekatan untuk mengembangkan pengobatan baru untuk virus corona semacam itu, termasuk virus SARS-CoV-2 yang menyebabkan COVID-19, adalah dengan memblokir mekanisme yang digunakan virus untuk memprogram ulang sel kita dan memaksanya menghasilkan lebih banyak partikel virus. Tetapi penelitian telah mengidentifikasi hampir 1.000 protein manusia yang memiliki potensi untuk berikatan dengan protein virus, menciptakan tantangan besar dalam mengidentifikasi mana dari banyak kemungkinan interaksi yang paling relevan dengan infeksi.

Kolaborasi multi-lembaga kini telah mengembangkan perangkat pada lalat buah (Drosophila) untuk memilah-milah tumpukan kemungkinan. Drosophila COVID Resource (DCR) baru menyediakan jalan pintas untuk menilai gen kunci SARS-CoV-2 dan memahami bagaimana mereka berinteraksi dengan calon protein manusia.

Studi yang dipublikasikan di Cell Reports, dipimpin oleh Annabel Guichard dan Ethan Bier dari Universitas California San Diego dan Shenzhao Lu, Oguz Kanca, Shinya Yamamoto dan Hugo Bellen dari Fakultas Kedokteran Baylor dan Rumah Sakit Anak Texas.

“Ciri yang menentukan dari virus adalah kemampuannya untuk berevolusi dengan cepat-;karakteristik yang telah terbukti sangat menantang dalam mengendalikan virus SARS-CoV-2,” kata Bier, seorang profesor di Sekolah Ilmu Biologi UC San Diego. “Kami membayangkan bahwa sumber daya baru ini akan menawarkan para peneliti kemampuan untuk dengan cepat menilai efek fungsional dari faktor-faktor yang dihasilkan oleh patogen sekali dalam satu abad ini serta varian yang terjadi secara alami di masa depan.”

Para peneliti merancang DCR sebagai sistem penemuan serbaguna. Ini menampilkan serangkaian garis lalat buah yang menghasilkan masing-masing dari 29 protein SARS-CoV-2 yang diketahui dan lebih dari 230 target manusia utama mereka. Sumber daya ini juga menawarkan lebih dari 300 galur lalat untuk menganalisis fungsi pasangannya terhadap target virus manusia.

“Dengan memanfaatkan alat genetik kuat yang tersedia dalam sistem model lalat buah, kami telah menciptakan banyak koleksi reagen yang akan tersedia secara bebas untuk semua peneliti,” kata Bellen. “Kami berharap alat ini akan membantu dalam analisis global sistematis interaksi in vivo antara virus SARS-CoV-2 dan sel manusia pada tingkat molekuler, jaringan, dan organ, serta membantu dalam pengembangan strategi terapeutik baru untuk memenuhi tantangan kesehatan saat ini dan di masa depan yang mungkin timbul dari virus SARS-CoV-2 dan anggota keluarga terkait.”

Saat mereka menguji dan menganalisis potensi DCR, para peneliti menemukan bahwa sembilan dari 10 protein SARS-CoV-2 yang dikenal sebagai protein non-struktural (NSP) yang mereka ekspresikan pada lalat mengakibatkan cacat sayap pada lalat dewasa. Cacat ini dapat berfungsi sebagai dasar untuk memahami bagaimana protein virus memengaruhi protein inang untuk mengganggu atau mengarahkan kembali proses seluler penting untuk menguntungkan virus.

Mereka juga membuat pengamatan yang menarik: salah satu protein virus ini, yang dikenal sebagai NSP8, berfungsi sebagai sejenis hub, berkoordinasi dengan NSP lain dengan cara yang saling menguatkan. NSP8 juga sangat berinteraksi dengan lima dari 24 kandidat protein pengikat manusia, catat para peneliti. Mereka menemukan bahwa protein manusia yang menunjukkan interaksi terkuat dengan NSP8 adalah enzim yang dikenal sebagai arginyltransferase 1, atau “ATE1.”

“ATE1 menambahkan asam amino arginin ke protein lain untuk mengubah fungsinya,” kata Guichard. “Salah satu target ATE1 adalah aktin, protein sitoskeletal kunci yang ada di semua sel kita.” Guichard mencatat bahwa para peneliti menemukan kadar aktin termodifikasi arginin yang jauh lebih tinggi dari biasanya pada sel lalat ketika NSP8 dan ATE1 diproduksi bersamaan. “Menariknya, struktur seperti cincin abnormal yang dilapisi dengan aktin terbentuk dalam sel lalat ini,” katanya, “dan ini mengingatkan pada struktur serupa yang diamati pada sel manusia yang terinfeksi virus SARS-CoV-2.”

Namun, ketika lalat diberi obat yang menghambat aktivitas enzim ATE1 manusia, efek NSP8 sangat berkurang, menawarkan jalan menuju terapi baru yang menjanjikan.

Menyebut metode mereka sebagai sumber daya “terbang ke tempat tidur”, para peneliti mengatakan hasil awal ini hanyalah puncak gunung es untuk skrining obat. Delapan dari NSP lain yang mereka uji juga menghasilkan fenotipe yang khas, meletakkan dasar untuk menentukan dengan tepat kandidat obat baru lainnya.

“Dalam beberapa kasus, identifikasi kandidat obat baru yang menargetkan interaksi virus-manusia yang penting secara fungsional mungkin terbukti berharga dalam kombinasi dengan formulasi anti-virus yang ada seperti Paxlovid,” kata Bier. “Penemuan baru ini juga dapat memberikan petunjuk tentang penyebab berbagai gejala COVID-19 yang panjang dan strategi untuk perawatan di masa depan.”

Daftar rekan penulis lengkap meliputi: Annabel Guichard, Shenzhao Lu, Oguz Kanca, Daniel Bressan, Yan Huang, Mengqi Ma, Sara Sanz Juste, Jonathan Andrews, Kristy Jay, Marketta Sneider, Ruth Schwartz, Mei-Chu Huang, Danqing Bei, Hongling Pan, Liwen Ma, Wen-Wen Lin, Ankush Auradkar, Pranjali Bhagwat, Soo Park, Kenneth Wan, Takashi Ohsako, Toshiyuki Takano -Shimizu, Susan Celniker, Michael Wangler, Shinya Yamamoto, Hugo Bellen dan Ethan Bier.

Sumber:

Universitas California – San Diego

Referensi jurnal:

DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112842

By admin

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *