SEOUL, Korea Selatan — Terapi penipisan sel B pada pasien dengan lupus nefritis memiliki kemungkinan respons lengkap yang lebih tinggi jika sel B hampir habis seluruhnya, dan strategi untuk mencapai penipisan sel B yang lebih lengkap terus diuji, menurut bukti yang disajikan oleh Richard A. Furie, MD, pada kongres internasional tentang lupus eritematosus sistemik (SLE).
“Jika Anda kembali sekitar 20 tahun yang lalu, ketika kami merancang uji coba LUNAR dan EXPLORER, kami sangat takut dengan rituximab. [Rituxan and biosimilars]tentang apa yang akan terjadi jika Anda menguras sel B,” kata Dr. Furie, kepala divisi rheumatology di Northwell Health di New York.
Uji coba LUNAR, yang membandingkan rituximab dengan plasebo pada pasien lupus nephritis, tidak menunjukkan perbedaan hasil ginjal yang signifikan secara statistik dalam 1 tahun. Namun, analisis post hoc yang dilakukan beberapa tahun kemudian menceritakan kisah yang berbeda. Itu melihat pasien yang mencapai penipisan sel B perifer lengkap, yang didefinisikan sebagai nol sel per mikroliter dalam darah tepi. “Anda dapat melihat peningkatan empat kali lipat dalam tingkat respons lengkap pada mereka yang menghabiskan sel B lengkap dalam 1 tahun,” kata Dr. Furie pada konferensi tersebut.
Oleh karena itu menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana mencapai tingkat penipisan sel B yang lebih besar pada pasien. Dr. Furie mengatakan salah satu strategi mungkin pertama-tama memobilisasi sel B memori dan menetralkan faktor pengaktif sel B menggunakan belimumab (Benlysta), dan kemudian mengobati dengan rituximab untuk menghilangkan sel B. Strategi pengobatan belimumab-rituximab berurutan ini telah dilakukan dalam beberapa uji klinis.
Penipisan sel B yang lebih kuat dengan obinutuzumab
Pendekatan lain adalah memilih terapi penipisan sel B yang lebih kuat, seperti obinutuzumab (Gazyva), yang merupakan antibodi monoklonal anti-CD20 yang disetujui pada 2013 untuk pengobatan leukemia limfositik kronis.
Uji coba NOBILITY membandingkan obinutuzumab dengan plasebo pada 125 pasien lupus nefritis yang menjalani pengobatan latar belakang dengan mikofenolat dan kortikosteroid. Pada 1 tahun, secara signifikan lebih banyak pasien mencapai ambang sel B baik di bawah 5 sel per mikroliter atau bahkan nol sel per mikroliter daripada yang terlihat sebelumnya dengan rituximab.
Itu juga diterjemahkan ke dalam manfaat klinis, kata Dr. Furie. Pada minggu ke 76, separuh pasien yang mengalami deplesi sel B secara terus-menerus di bawah 0,4 sel per mikroliter memiliki respons lengkap, dibandingkan dengan 35% dari mereka yang masih memiliki sel B terdeteksi dan 18% dari kelompok plasebo. Pengobatan dengan obinutuzumab tidak menunjukkan kaitan apa pun dengan tingkat kejadian buruk yang serius, infeksi serius, atau kematian yang lebih tinggi.
“Saya pikir kita semua cukup yakin lebih banyak lebih baik, tanpa memperkenalkan masalah keamanan,” kata Dr. Furie dalam sebuah wawancara.
Joan Merrill, MD, profesor kedokteran di University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, mengatakan data memang menunjukkan bahwa hasil ginjal lebih baik dengan penipisan yang lebih lengkap, tetapi menimbulkan pertanyaan apakah ini dapat meningkatkan risiko infeksi atau infeksi. kerasnya.
Dr. Furie mencatat bahwa respons lengkap tidak hanya memerlukan peningkatan proteinuria, kadar komplemen, dan antibodi anti-double-stranded DNA, tetapi juga kreatinin serum, “karena pemeliharaan eGFR [estimated glomerular filtration rate] adalah nama permainan dengan nefritis lupus.”
Namun, dia juga menunjukkan bahwa mungkin ada batasan untuk tingkat respons pada pasien dengan nefritis lupus ketika menggunakan titik akhir yang lebih ketat untuk kreatinin serum. Uji coba NOBILITY mengharuskan pasien untuk mencapai kreatinin serum yang tidak meningkat lebih dari 15% dari awal. Tetapi ketika para peneliti melakukan analisis bahwa alih-alih hanya meminta pasien untuk mencapai penurunan proteinuria dan mempertahankan kreatinin normal, tingkat respons lengkap pada depletor sel B lengkap meningkat menjadi 72%, dibandingkan dengan 50% pada depletor parsial dan 37% pada plasebo. kelompok.
Strategi baru untuk penipisan sel B yang lebih besar
Strategi ketiga untuk mencapai penipisan sel B yang lebih besar adalah pengikat sel T bispecific, atau BiTE. “Saya menyebutnya ‘musuh’, di mana ia mengambil sel T yang diaktifkan dan memasukkannya ke sel B, dan dapat membunuhnya melalui pembunuhan langsung sel T,” kata Dr. Furie dalam sebuah wawancara. Mosunetuzumab (Lunsumio) adalah salah satu contohnya, dan saat ini sedang dalam uji klinis fase 1 pada pasien SLE.
Dan strategi keempat, yang terbukti sangat berhasil dalam limfoma, adalah terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR T). Dr. Furie mengutip publikasi data terbaru dari uji klinis CAR T pada lima pasien dengan SLE refraktori. Dia mengatakan datanya mengesankan tetapi pertanyaan untuk pendekatan pengobatan ini adalah pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat dan apakah CAR T akan mengalami efek plafon yang sama karena kerusakan ginjal yang sudah ada sebelumnya.
“Kami tidak akan melihat tingkat respons 100%,” katanya. “Apa yang akan kita lihat, secara maksimal, mungkin sekitar 70%.” Oleh karena itu, pertanyaan besar untuk penipisan sel B pada lupus adalah bagaimana cara terbaik untuk mencapainya. “Apakah masa depan adalah antibodi monoklonal yang kuat, atau sebenarnya CAR T?”
Dr Merrill mengatakan analisis dari uji coba penipisan sel B, menunjukkan tingkat respons yang lebih besar di antara depletor yang lebih lengkap, menyoroti pentingnya pendekatan yang dipersonalisasi untuk mengobati lupus.
“Satu ukuran cocok untuk semua tidak pernah optimal untuk penyakit apa pun, tetapi ini akan membuktikan bahwa ini bukan penyakit lupus, di mana kita harus mencoba menemukan rejimen pengobatan yang optimal untuk setiap pasien yang dipandu oleh biomarker,” katanya dalam sebuah wawancara.
Furie dilaporkan memiliki hubungan keuangan dengan Genentech/Roche, yang memproduksi obinutuzumab dan rituximab, serta GlaxoSmithKline, Kezar Life Sciences, Kyverna Therapeutics, dan Takeda. Merrill melaporkan konsultasi dan menerima dukungan penelitian dari berbagai perusahaan farmasi termasuk Genentech/Roche, GlaxoSmithKline, Pfizer, Janssen, Bristol-Myers Squibb, AbbVie, dan AstraZeneca.
Artikel ini awalnya muncul di MDedge.com, bagian dari Medscape Professional Network.