Pengobatan antibodi eksperimental sebagian besar mencegah komplikasi transplantasi sumsum tulang yang disebut penyakit graft versus host (GVHD) di usus, tanpa menyebabkan penekanan kekebalan yang luas, dalam studi praklinis yang dipimpin oleh para peneliti dari Penn Medicine dan Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center dan diterbitkan hari ini di Science Translational Medicine.

Bahkan ketika transplantasi sumsum tulang menyembuhkan leukemia atau limfoma, GVHD-;di ​​mana sel T dalam cangkok donor menyerang jaringan penerima sendiri-;masih bisa berakibat fatal. Kondisi tersebut merupakan salah satu penyebab utama kematian dan konsekuensi kesehatan merugikan jangka panjang yang terkait dengan transplantasi sumsum tulang.

Penulis koresponden senior Ivan Maillard, MD, PhD, seorang profesor Kedokteran dan wakil kepala untuk penelitian Hematologi-Onkologi di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania, dan Leslie S. Kean, MD, PhD, seorang profesor dari Pediatri di Harvard Medical School dan direktur Transplantasi Sel Induk Anak di Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, bersama dengan penulis utama Victor Tkachev PhD, asisten profesor Bedah di Mass General Brigham, telah lama berupaya mencegah hal fatal ini. komplikasi. Studi mereka membantu membuka jalan bagi uji klinis manusia dari pengobatan baru.

Kami menemukan bahwa hanya satu dosis antibodi untuk memblokir jalur pensinyalan Notch, yang diberikan segera sebelum transplantasi, mampu mencegah GVHD gastrointestinal, tanpa merusak fungsi kekebalan di seluruh tubuh. Waktunya sangat penting. Intervensi sebelum gejala GVHD muncul memungkinkan perlindungan jangka panjang.”


Ivan Maillard, MD, PhD, Profesor Kedokteran dan wakil kepala penelitian Hematologi-Onkologi di Perelman School of Medicine di University of Pennsylvania

Maillard dan rekannya menemukan dalam penelitian sebelumnya bahwa aktivitas sel imun donor yang menyebabkan GVHD-; terutama sel T-; membutuhkan jalur pensinyalan yang disebut jalur Notch. Dalam percobaan dengan model tikus GVHD, para peneliti menemukan bahwa memblokir aktivator Notch tertentu-; dikenal sebagai DLL4-; sangat efektif dalam mencegah GVHD ketika diberikan dalam hari-hari pertama setelah transplantasi: Ini menghentikan sel T donor dari menyusup dan menyerang usus , situs utama GVHD parah, namun tidak menghalangi kemampuan sel T untuk melawan infeksi dan kanker.

Dalam penelitian ini, Maillard dan labnya bekerja sama dengan Tkachev, Kean, dan rekannya, untuk menguji strategi anti-DLL4 dalam model hewan besar GVHD, yang dikembangkan oleh para peneliti Boston untuk mensimulasikan sistem kekebalan manusia dan efek GVHD dengan lebih baik. perlakuan.

Mereka mengkonfirmasi bahwa keterlibatan jalur Notch dalam GVHD dilestarikan di seluruh spesies, dan bahwa hanya satu dosis antibodi penghambat DLL4 yang diberikan segera sebelum transplantasi sangat meningkatkan kelangsungan hidup dan mencegah tanda-tanda GVHD di usus tanpa menyebabkan imunosupresi global. Para peneliti melacak perlindungan khusus antibodi anti-DLL4 terhadap GVHD gastrointestinal hingga pengurangan molekul adhesi yang biasanya mendorong migrasi sel-T ke usus.

Tes sukses dalam beberapa model praklinis membuka jalan untuk uji klinis awal, yang sekarang sedang direncanakan di Penn Medicine dan Dana Farber/Boston Childrens, kata para peneliti.

“Jika strategi baru yang lebih bertarget untuk mencegah GVHD ini berhasil dalam uji klinis, ini memungkinkan kami memperluas penggunaan transplantasi sumsum tulang ke pasien berisiko tinggi yang saat ini tidak memenuhi syarat untuk transplantasi tradisional,” kata Kean. “Pendekatan unik ini memungkinkan kami untuk menghubungkan antara kemanjuran dan kerugian dari imunosupresi global yang disebabkan oleh perawatan GVHD lainnya.”

Mahasiswa Perelman School of Medicine Ashley Vanderbeck dan mahasiswa University of Michigan Eric Perkey adalah penulis pendamping pertama di makalah tersebut, bersama Tkachev.

Studi ini didukung oleh Regeneron, Inc., Leukemia & Lymphoma Society (TRP-6583-20), National Institutes of Health (R01-HL095791, P01-HL158504, U19-AI051731, R01-AI091627, R37-AI34495, R01 -HL56067, R01-HL11879, R01-HL-115114, T32-AI070077, T32-GM007863, F30-AI161873, F30-AI136325), dan Be the Match Foundation/CIBMTR Amy Strelzer Manasevit Research Program.

Sumber:

Fakultas Kedokteran Universitas Pennsylvania

Referensi jurnal:

Tkachev, V., dkk. (2023) Pensinyalan takik menggerakkan penyakit graft-versus-host usus pada tikus dan primata bukan manusia. Kedokteran Terjemahan Sains. doi.org/10.1126/scitranslmed.add1175.

By admin

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *